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藥品生產質量管理規范(1998年修訂)(局令第9號)

《藥品生產質量管理規范(1998年修訂)》于1999年3月18日經國家藥品監督管理局局務會審議通過,現予發布。本規范自1999年8月1日起施行。

                                          一九九九年六月十八日

藥品生產質量管理規范(1998年修訂)

                                             第一章        總  則

第一條 根據《中華人民共和國藥品管理法》規定,制定本規范。

第二條 本規范是藥品生產和質量管理的基本準則。適用于藥品制劑生產的全過程、原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。

第二章        機構與人員

第三條藥品生產企業應建立生產和質量管理機構。各級機構和人員職責應明確,并配備一定數量的與藥品生產相適應的具有專業知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員。

第四條企業主管藥品生產管理和質量管理的負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷,有藥品生產和質量管理經驗,對本規范的實施和產品質量負責。

第五條 藥品生產管理部門和質量管理部門的負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷,有藥品生產和質量管理的實踐經驗,有能力對藥品生產和質量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。

藥品生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任。

第六條 從事藥品生產操作及質量檢驗的人員應經專業技術培訓,具有基礎理論知識和實際操作技能。

對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產操作和質量檢驗人員應經相應專業的技術培訓。

第七條 對從事藥品生產的各級人員應按本規范要求進行培訓和考核。

第三章        廠房與設施

第八條 藥品生產企業必須有整潔的生產環境;廠區的地面、路面及運輸等不應對藥品的生產造成污染;生產、行政、生活和輔助區的總體布局應合理,不得互相妨礙。

第九條 廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內以及相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。

第十條 廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。

第十一條 在設計和建設廠房時,應考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室(區)的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落,并能耐受清洗和消毒,墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施,以減少灰塵積聚和便于清潔。

第十二條 生產區和儲存區應有與生產規模相適應的面積和空間用以安置設備、物料,便于生產操作,存放物料、中間產品、待驗品和成品,應最大限度地減少差錯和交叉污染。

第十三條 潔凈室(區)內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施,在設計和安裝時應考慮使用中避免出現不易清潔的部位。

第十四條 潔凈室(區)應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300勒克斯;對照度有特殊要求的生產部位可設置局部照明。廠房應有應急照明設施。

第十五條 進入潔凈室(區)的空氣必須凈化,并根據生產工藝要求劃分空氣潔凈級別。潔凈室(區)內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測,監測結果應記錄存檔。

第十六條 潔凈室(區)的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封。空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕,潔凈室(區)與室外大氣的靜壓差應大于10帕,并應有指示壓差的裝置。

第十七條 潔凈室(區)的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝要求相適應。無特殊要求時,溫度應控制在18~26℃,相對濕度控制在45%~65%。

第十八條 潔凈室(區)內安裝的水池、地漏不得對藥品產生污染。

第十九條 不同空氣潔凈度級別的潔凈室(區)之間的人員及物料出入,應有防止交叉污染的措施。

第二十條 生產青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設施,分裝室應保持相對負壓,排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求,排風口應遠離其它空氣凈化系統的進風口;生產β內酰胺結構類藥品必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統,并與其它藥品生產區域嚴格分開。

第二十一條 避孕藥品的生產廠房應與其它藥品生產廠房分開,并裝有獨立的專用的空氣凈化系統。生產激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統;不可避免時,應采用有效的防護措施和必要的驗證。

放射性藥品的生產、包裝和儲存應使用專用的、安全的設備,生產區排出的空氣不應循環使用,排氣中應避免含有放射性微粒,符合國家關于輻射防護的要求與規定。

第二十二條 生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等的加工或灌裝不得同時在同一生產廠房內進行,其貯存要嚴格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應彼此分開。強毒微生物及芽胞菌制品的區域與相鄰區域應保持相對負壓,并有獨立的空氣凈化系統。

第二十三條 中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作,必須與其制劑生產嚴格分開。

中藥材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作應有良好的通風、除煙、除塵、降溫設施。篩選、切片、粉碎等操作應有有效的除塵、排風設施。
 第二十四條 廠房必要時應有防塵及捕塵設施。

第二十五條 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理,符合生產要求。

第二十六條 倉儲區要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監測。

倉儲區可設原料取樣室,取樣環境的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。如不在取樣室取樣,取樣時應有防止污染和交叉污染的措施。

第二十七條 根據藥品生產工藝要求,潔凈室(區)內設置的稱量室和備料室,空氣潔凈度級別應與生產要求一致,并有捕塵和防止交叉污染的設施。

第二十八條 質量管理部門根據需要設置的檢驗、中藥標本、留樣觀察以及其它各類實驗室應與藥品生產區分開。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進行。

第二十九條 對有特殊要求的儀器、儀表,應安放在專門的儀器室內,并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。

第三十條 實驗動物房應與其他區域嚴格分開,其設計建造應符合國家有關規定。

第四章        設  備

第三十一條 設備的設計、選型、安裝應符合生產要求,易于清洗、消毒或滅菌,便于生產操作和維修、保養,并能防止差錯和減少污染。

第三十二條 與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕,不與藥品發生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

第三十三條 與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。

第三十四條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

第三十五條 用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等,其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求,有明顯的合格標志,并定期校驗。

第三十六條 生產設備應有明顯的狀態標志,并定期維修、保養和驗證。設備安裝、維修、保養的操作不得影響產品的質量。不合格的設備如有可能應搬出生產區,未搬出前應有明顯標志。

第三十七條 生產、檢驗設備均應有使用、維修、保養記錄,并由專人管理。

第五章        物  料

第三十八條 藥品生產所用物料的購入、儲存、發放、使用等應制定管理制度。

第三十九條 藥品生產所用的物料,應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規程或其它有關標準,不得對藥品的質量產生不良影響。進口原料藥應有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。

第四十條 藥品生產所用的中藥材,應按質量標準購入,其產地應保持相對穩定。

第四十一條 藥品生產所用物料應從符合規定的單位購進,并按規定入庫。

第四十二條 待驗、合格、不合格物料要嚴格管理。不合格的物料要專區存放,有易于識別的明顯標志,并按有關規定及時處理。

第四十三條 對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、中間產品和成品,應按規定條件儲存。固體、液體原料應分開儲存;揮發性物料應注意避免污染其它物料;炮制、整理加工后的凈藥材應使用清潔容器或包裝,并與未加工、炮制的藥材嚴格分開。

  第四十四條 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品(包括藥材)、放射性藥品及易燃、易爆和其它危險品的驗收、儲存、保管要嚴格執行國家有關的規定。菌毒種的驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執行國家有關醫學微生物菌種保管的規定。

第四十五條 物料應按規定的使用期限儲存,無規定使用期限的,其儲存一般不超過三年,期滿后應復驗。儲存期內如有特殊情況應及時復驗。

第四十六條 藥品的標簽、使用說明書必須與藥品監督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。標簽、使用說明書須經企業質量管理部門校對無誤后印制、發放、使用。

第四十七條 藥品的標簽、使用說明書應由專人保管、領用,其要求如下:

1.    標簽和使用說明書均應按品種、規格有專柜或專庫存放,憑批包裝指令發放,按實際需要量領取。

2.標簽要計數發放,領用人核對、簽名,使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符,印有批號的殘損或剩余標簽應由專人負責計數銷毀。

3.標簽發放、使用、銷毀應有記錄。

第六章  衛  生

第四十八條 藥品生產企業應有防止污染的衛生措施,制定各項衛生管理制度,并由專人負責。

第四十九條 藥品生產車間、工序、崗位均應按生產和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設備、容器等清潔規程,內容應包括:清潔方法、程序、間隔時間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點。

第五十條 生產區不得存放非生產物品和個人雜物。生產中的廢棄物應及時處理。

第五十一條 更衣室、浴室及廁所的設置不得對潔凈室(區)產生不良影響。

第五十二條 工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度級別要求相適應,并不得混用。

潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部,并能阻留人體脫落物。

不同空氣潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理,必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。工作服應制定清洗周期。

第五十三條 潔凈室(區)僅限于該區域生產操作人員和經批準的人員進入。

第五十四條 進入潔凈室(區)的人員不得化妝和佩帶飾物,不得裸手直接接觸藥品。

第五十五條 潔凈室(區)應定期消毒。使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。消毒劑品種應定期更換,防止產生耐藥菌株。

第五十六條 藥品生產人員應有健康檔案。直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次。

傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產。

第七章 驗  證

第五十七條 藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。

第五十八條 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素,如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時,以及生產一定周期后,應進行再驗證。

第五十九條 應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案,并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告,由驗證工作負責人審核、批準。

第六十條 驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

第八章  文  件

第六十一條 藥品生產企業應有生產管理、質量管理的各項制度和記錄:

1、廠房、設施和設備的使用、維護、保養、檢修等制度和記錄;

2、物料驗收、生產操作、檢驗、發放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄;

3、不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄;

4、環境、廠房、設備、人員等衛生管理制度和記錄;

第六十二條 產品生產管理文件主要有:

生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程生產工藝規程的內容包括:品名,劑型,處方,生產工藝的操作要求,物料、中間產品成品的質量標準和技術參數及儲存注意事項,物料平衡的計算方法,成品容器、包裝材料的要求等。

崗位操作法的內容包括:生產操作方法和要點,重點操作的復核、復查,中間產品質量標準及控制,安全和勞動保護,設備維修、清洗,異常情況處理和報告,工藝衛生和環境衛生等。

標準操作規程的內容包括:題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發部門、生效日期、分發部門,標題及正文。

2.    批生產記錄

批生產記錄內容包括:產品名稱、生產批號、生產日期、操作者、復核者的簽名,有關操作與設備、相關生產階段的產品數量、物料平衡的計算、生產過程的控制記錄及特殊問題記錄。

第六十三條 產品質量管理文件主要有:

  1. 藥品的申請和審批文件;

  2. 物料、中間產品和成品質量標準及其檢驗操作規程;

  3. 產品質量穩定性考察;

  4. 批檢驗記錄。

  第六十四條 藥品生產企業應建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。分發、使用的文件應為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外,不得在工作現場出現。

第六十五條 制定生產管理文件和質量管理文件的要求:

  1. 文件的標題應能清楚地說明文件的性質;

  2. 各類文件應有便于識別其文本、類別的系統編碼和日期;

  3. 文件使用的語言應確切、易懂;

   4.填寫數據時應有足夠的空格;

   5.文件制定、審查和批準的責任應明確,并有責任人簽名。

第九章  生 產 管 理

第六十六條 生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程不得任意更改。如需更改時應按制定時的程序辦理修訂、審批手續。

第六十七條 每批產品應按產量和數量的物料平衡進行檢查。如有顯著差異,必須查明原因,在得出合理解釋,確認無潛在質量事故后,方可按正常產品處理。

第六十八條 批生產記錄應字跡清晰、內容真實、數據完整,并由操作人及復核人簽名。記錄應保持整潔,不得撕毀和任意涂改;更改時,在更改處簽名,并使原數據仍可辨認。

批生產記錄應按批號歸檔,保存至藥品有效期后一年。未規定有效期的藥品,其批生產記錄至少保存三年。

第六十九條 在規定限度內具有同一性質和質量,并在同一連續生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。每批藥品均應編制生產批號。

第七十條 為防止藥品被污染和混淆,生產操作應采取以下措施:

1.生產前應確認無上次生產遺留物;
  2.應防止塵埃的產生和擴散;
  3.不同產品品種、規格的生產操作不得在同一生產操作間同時進行;
  有數條包裝線同時進行包裝時,應采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設施;
  4.生產過程中應防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的交叉污
染;
  5.每一生產操作間或生產用設備、容器應有所生產的產品或物料名稱、批號、數量等狀
態標志;
  6.揀選后藥材的洗滌應使用流動水,用過的水不得用于洗滌其它藥材。不同藥性的藥材
不得在一起洗滌。洗滌后的藥材及切制和炮制品不宜露天干燥。
  藥材及其中間產品的滅菌方法應以不改變藥材的藥效、質量為原則。直接入藥的藥材粉
末,配料前應做微生物檢查。
    第七十一條 根據產品工藝規程選用工藝用水。工藝用水應符合質量標準,并定期檢驗,檢驗有記錄。應根據驗證結果,規定檢驗周期。

第七十二條 產品應有批包裝記錄。批包裝記錄的內容應包括:

1.待包裝產品的名稱、批號、規格;
  2.印有批號的標簽和使用說明書以及產品合格證;
  3.待包裝產品和包裝材料的領取數量及發放人、領用人、核對人簽名;
  4.已包裝產品的數量;
  5.前次包裝操作的清場記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本);
  6.本次包裝操作完成后的檢驗核對結果、核對人簽名;
  7.生產操作負責人簽名。
    第七十三條 每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場,填寫清場記錄。清場記錄內容包括:工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復查人簽名。清場記錄應納入批生產記錄。

第十章  質 量 管 理

第七十四條 藥品生產企業的質量管理部門應負責藥品生產全過程的質量管理和檢驗,受企業負責人直接領導。質量管理部門應配備一定數量的質量管理和檢驗人員,并有與藥品生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。

第七十五條 質量管理部門的主要職責:

1.制定和修訂物料、中間產品和成品的內控標準和檢驗操作規程,制定取樣和留樣制度;
  2.制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品(或對照品)、滴定液、培養基、實驗動
物等管理辦法;
  3.決定物料和中間產品的使用;
  4.審核成品發放前批生產記錄,決定成品發放;
  5.審核不合格品處理程序;
  6.對物料、中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣,并出具檢驗報告;
  7.監測潔凈室(區)的塵粒數和微生物數;
  8.評價原料、中間產品及成品的質量穩定性,為確定物料貯存期、藥品有效期提供數據;
  9.制定質量管理和檢驗人員的職責。
    第七十六條 質量管理部門應會同有關部門對主要物料供應商質量體系進行評估。

第十一章  產品銷售與收回

第七十七條 每批成品均應有銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批藥品的售出情況,必要時應能及時全部追回。銷售記錄內容應包括:品名、劑型、批號、規格、數量、收貨單位和地址、發貨日期。

第七十八條 銷售記錄應保存至藥品有效期后一年。未規定有效期的藥品,其銷售記錄應保存三年。

第七十九條 藥品生產企業應建立藥品退貨和收回的書面程序,并有記錄。藥品退貨和收回記錄內容應包括:品名、批號、規格、數量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。

因質量原因退貨和收回的藥品制劑,應在質量管理部門監督下銷毀,涉及其它批號時,應同時處理。

第十二章  投訴與不良反應報告

第八十條 企業應建立藥品不良反應監察報告制度,指定專門機構或人員負責管理。

第八十一條 對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理。對藥品不良反應應及時向當地藥品監督管理部門報告。

第八十二條 藥品生產出現重大質量問題時,應及時向當地藥品監督管理部門報告。

第十三章  自  檢

第八十三條 藥品生產企業應定期組織自檢。自檢應按預定的程序,對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定期進行檢查,以證實與本規范的一致性。

 第八十四條 自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告,內容包括自檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議。

第十四章  附  則

第八十五條 本規范下列用語的含義是:

物料:原料、輔料、包裝材料等。

批號:用于識別“批”的一組數字或字母加數字。用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。

待驗:物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等待檢驗結果的狀態。

批生產記錄:一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史、以及與質量有關的情況。

物料平衡:產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較,并適當考慮可允許的正常偏差。

標準操作規程:經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。

生產工藝規程:規定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量,以及工藝、加工說明、注意事項,包括生產過程中控制的一個或一套文件。

工藝用水:藥品生產工藝中使用的水,包括:飲用水、純化水、注射用水。

純化水:為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水,不含任何附加劑。

潔凈室(區):需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間(區域)。其建筑結構、裝備及其使用均具有減少該區域內污染源的介入、產生和滯留的功能。

驗證:證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。

第八十六條 不同類別藥品的生產質量管理特殊要求列入本規范附錄。

第八十七條 本規范由國家藥品監督管理局負責解釋。

第八十八條 本規范自一九九九年八月一日起施行。


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